Rimegepant är världens enda CGRP-receptorantagonist som använder patenterad tablettteknik som sönderfaller i munnen och är det första läkemedlet i världen som kan användas för både behandling och förebyggande av akuta migränattacker.
Den 27 februari 2020 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) marknadsföringen av remdesivir panikolsulfattabletter under varumärket Nurtec® ODT.
Hittills är de huvudsakliga syntetiska vägarna till den aktiva farmaceutiska ingrediensen remepirid två vägar som beskrivs av den ursprungliga tillverkaren, Bristol-Myers Squibb, med användning av (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxi]-5H-cykloheptatrienpyridin-5-on (förening 1) som utgångsmaterial.
Väg 1: Remegapan framställs via en sexstegsreaktion som bland annat innefattar: reduktion av ketongruppen med natriumborhydrid, klorering av hydroxylgruppen med trifenylfosfin och N-klorosuccinimid, substitution av kloratomen med natriumazid, dekiselisering med tetrabutylammoniumfluorid, koppling och reduktion av azidgruppen med trimetylfosfin. Vägen visas nedan (Fig. 3):
Väg 2: Med förening 1 som utgångsmaterial syntetiseras remepam i tre steg (enstegsreaktion av tetraisopropoxytitan, aluminiumoxid och palladium på kol för att producera den viktigaste intermediären 2a, avskyddning för att producera den viktigaste intermediären 2b och koppling). Vägen visas nedan (Figur 4):
Som framgår av strukturformeln har den aktiva farmaceutiska ingrediensen Remegapan-molekylen tre kirala centra. Att skapa en kiral amin vid 5-positionen av cykloheptan innebär en betydande utmaning för att skala upp produktionen av den aktiva farmaceutiska ingrediensen. Ytterligare forskning kommer att fokusera på att förbättra syntesprocessen för de viktiga intermediärerna 2a/2b.
Patent CN114957247A beskriver en metod för att framställa nyckelintermediärerna 2a/2b: med användning av förening 3a som utgångsmaterial sker en stereoselektiv ringöppningsreaktion med ett Lewis-reagens för att bilda förening 3b, som sedan genomgår en Suzuki-reaktion, silaniseringsskydd, substitution och avskyddning för att ge nyckelintermediären 2b i ett totalt utbyte på cirka 54 %. Metoden visas nedan (Figur 5):
Patent CN116768938A beskriver en metod för att framställa den viktigaste intermediären 2a: med användning av karbonylföreningen (4a) som utgångsmaterial framställs intermediär 1 genom reduktion, TIPS-skydd och reaktion med 2,3-difluorbrombensen. Intermediär 1 genomgår en asymmetrisk reduktions-amineringsreaktion under inverkan av en FeⅡ/EDTA-komplexbildande katalysator och genomgår sedan ammonolys med 20 % vattenhaltig ammoniak för att ge den viktigaste intermediären 2a (Figur 6a).
I en annan litteratur (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) beskrivs en metod för att framställa den viktigaste intermediären 2b: med förening 2 som råmaterial erhålls den viktigaste intermediären 2b via AlⅢ/EDTA-katalys. Metoden är som följer (Fig. 6b):
Patenten CN116640811A/CN116083385A beskriver en metod för att framställa de viktigaste intermediärerna 2a/2b: med förening 1/2 som utgångsmaterial genereras de viktigaste kirala intermediärerna 2a/2b direkt via en enstegs-transaminasreaktion. Denna process har inte bara ett kort syntetiskt steg utan förbättrar också avsevärt den kirala selektiviteten och utbytet av de viktigaste intermediärerna 2a/2b. Dessutom kännetecknas framställningsmetoden av milda reaktionsförhållanden och säkra efterbehandlingsprocesser, vilket uppfyller industriella produktionskrav (Fig. 7).
Kiral alkoholförening 4b är en föregångare till viktiga kirala aminmellanprodukter 2a/2b. För närvarande delas allmänt tillgängliga syntetiska vägar in i två kategorier: kemiska och kemoenzymatiska.
I litteraturen (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) beskrev företaget som utförde den ursprungliga studien en väg att syntetisera 4b via asymmetrisk reduktion: med användning av dimetyl-2,3-pyridindikarboxylat (5a) som utgångsmaterial erhölls intermediären 4a via Dieckmann-cyklisering och dekarboxyleringsreaktion, och sedan syntetiserades den kirala alkoholföreningen via asymmetrisk reduktion med användning av en metallkatalysator Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ med en omvandling på 100 % och ee≥99,9 % (Fig. 8).
Inledningsvis nämnde forskningsföretaget i patent CN102066358B att diketonföreningen (4a) reducerades till 4b med en enzymatisk metod, men lämnade ingen specifik information om reaktionen; senare rapporterades det i litteraturen (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) att diketonföreningen reducerades till 4b under katalys av ketonreduktas ES-KRED-119 med ett reaktionsutbyte på 81 % och ett ee-värde på 99,2 % (Figur 9).
Ketonreduktaset ES-KRED-119 som används i ovanstående enzymatiska metod köptes från Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical modifierade enzymet i patentet CN202410502187.9, och substratkoncentrationen kan nå 100 g/L.
Enzymatisk asymmetrisk reduktion passar bättre de industriella kraven för syntes av kirala alkoholföreningar (4b). Efterföljande studier har fokuserat på att förbättra katalysatorer eller screening och optimering av ketonreduktaser, vilket inte kommer att diskuteras i detalj här.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Metod för framställning av CGRP-receptorantagonisten cykloheptapyridin: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei m.fl. Syntetiska metoder för rimegepant och dess intermediärer: Kina, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metod för framställning av järnkatalysator och mellanprodukt av rimexam: Kina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Preliminär studie av syntestekniken för den fluorerade kirala delen av CGRP-receptorantagonisten Remegapan via asymmetrisk katalytisk amineringsmetod [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metod för att förbereda rimexam-mellanprodukt: Kina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian m.fl. Högeffektiv syntes av viktiga polymermellanprodukter med hjälp av ett modifierat transaminas [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai m.fl. Effektiv och skalbar enantioselektiv syntes av CGRP-antagonister [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Friskrivning: Denna artikel är reproducerad från Yaozhi.com. Bilderna och texten är upphovsrättsskyddade av sina ursprungliga författare. Denna reproduktion är endast i informationssyfte och återspeglar inte denna plattforms åsikter. Om du har några frågor angående innehållet, upphovsrätten eller andra frågor, vänligen lämna ett meddelande på denna plattform, så svarar vi på det så snart som möjligt.
Upphovsrätt © 2009-2026 YAOZH.COM. Alla rättigheter förbehållna. Industri- och informationsministeriets registreringsnummer: ICP10200070-3
Licensnummer för tillhandahållande av mervärdestjänster inom telekommunikation via internet: YuB2-20120028. Kvalifikationsintyg för tillhandahållande av information om läkemedel via internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi webbplatser: Yaozhi.com | Yaozhi Nyheter | Yaozhi föreläsningssal | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Företagskvalifikationer | Kontakta oss
Upphovsrätt © 2009-2026 YAOZH.COM. Alla rättigheter förbehållna. Industri- och informationsministeriets registreringsnummer: ICP10200070-3
Publiceringstid: 23 januari 2026